2022年诺贝尔化学奖揭晓：将化学带入功效主义新时代
2022 年 10 月 5 日北京时间 17 时 45 分许 ，2022 年诺贝尔化学奖授予美国学者卡罗琳 · R. 贝尔托西 ，丹麦学者莫滕·梅尔达尔 ，美国学者K. 巴里·沙普利斯 ，以表扬他们 “对点击化学和生物正交化学的生长” 的孝敬。
卡罗琳 · R. 贝尔托西（Carolyn R. Bertozzi） ，1966 年出生于美国。1993 年在美国加利福尼亚大学伯克利分�；竦貌┦垦�。现任美国斯坦福大学 Anne T. 和 Robert M. Bass 教授。
莫滕·梅尔达尔（Morten Meldal） ，1954 年出生于丹麦。1986 年在丹麦技术大学获得博士学位。现任丹麦哥本哈根大学教授。
K. 巴里·沙普利斯（K. Barry Sharpless） 1941 年出生于美国宾夕法尼亚州费城。1968 年获得美国斯坦福大学博士学位。现任美国斯克里普斯研究中心的 W. M. Keck 教授。他曾因“手性催化氧化反应”与另两名学者分享 2001 年诺贝尔化学奖。此次获奖令他成为继弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger ，卵白质测序和 DNA 测序开创者）后 ，第二位两次获得诺贝尔化学奖的科学家。
有时简单的谜底是最好的。巴里·沙普利斯和莫滕·梅尔达尔将化学带入了功效主义时代 ，并为点击化学（click chemistry）涤讪了基��；他们与卡罗琳·R. 贝尔托西分享了 2022 年诺贝尔化学奖 ，后者将点击化学带到了全新的维度 ，并开始使用这一工具来绘制细胞图谱。贝尔托西开发的生物正交反应已实现了多种应用 ，包括增进更有针对性的癌症疗法的开发。
自18世纪现代化学降生以来 ，许多化学家都将自然作为研究的模仿工具。生命自己就是自然界拥有创立化学庞大性的至高能力的最好证明。在植物、微生物和动物中发明的惊人的分子结构 ，促使研究人员实验通过人工合成来构建相同的分子。在药物开发中 ，模仿天然分子通常也是一个重要的部分 ，因为开发许多药物的灵感就来自天然的物质。
数个世纪以来积累的化学知识证明了其价值。利用开发出的庞大工具 ，化学家现在可以在实验室中创立出种种极其惊人的分子。然而 ，一个具有挑战性的问题是 ，庞大的分子必须通过许多办法才华构建出来 ，每个办法都会爆发不需要的副产品 —— 有时多 ，有时少。为了获得需要的化合物 ，在继续后续的反应工艺之前 ，这些副产品必须被清除。而关于那些合成难度大的化学结构 ，原料的损失可能极大 ，反应结束后产品险些为零�；Ъ揖Ｄ苁迪志哂刑粽叫缘哪勘� ，但接纳的路线可能既耗时又腾贵。2022 年诺贝尔化学奖关乎于寻找新的理想的化学 ，让简单性和功效性优先。
化学进入功效主义新时代
昨日 ，巴里·沙普利斯获得了他的第二个诺贝尔化学奖。他是开始转动雪球的第一人。约莫在世纪之交时 ，他为一种功效性的化学创立了点击化学的看法。在点击化学中 ，分子�？槟芄豢焖儆行У亟岷显谝黄�。当莫滕·梅尔达尔和巴里·沙普利斯相互独立地发明了点击化学皇冠上的明珠——铜催化叠氮化物-炔烃环加成反应（copper catalysed azide-alkyne cycloaddition）时 ，雪球酿成了雪崩。
贝尔托西开发了可以应用于生物体内的点击反应。她的生物正交反应在生物体内应用时 ，可以在不滋扰细胞正常的化学历程 ，目前正在全球规模内用于绘制细胞的功效图谱。一些研究人员现在正在研究如何利用这些反应来诊断和治疗癌症。现在让我们来看看通往 2022 年诺贝尔化学奖的两条线索中的第一条。
化学家需要新理想
解开这条线索的时间始于2001年 ，巴里·沙普利斯在这一年获得了第一个诺贝尔化学奖。然而 ，当他在一本科学杂志上主张在化学中接纳一种新的极简主义要领时 ，一切都还没有爆发。他认为化学家是时候停止模仿天然分子了——这往往使得化学家遭遇难以驾驭的分子合成 ，而这也在新药研发中组成了障碍。
当在自然界中发明了一种潜在的药物时 ，化学家通�？梢灾圃焐倭康母梦镏� ，并其用于体外测试和临床试验。然后 ，如果后期需要工业生产 ，则需要抵达更高的生产效率。沙普利斯使用一种强大的抗生素美罗培南（meropenem）作为例子——找到大规模生产这种分子的要领 ，全球的科学家或许花费了 6 年的研发时间。
“争吵”的分子 ，价钱高昂
凭据巴里·沙普利斯的说法 ，化学家的绊脚石之一是碳原子间形成的化学键 ，它对生命中的化学历程至关重要。原则上 ，所有生物分子都具有连接碳原子的框架。生命已经演化出创立这些物质的要领 ，但事实证明这对化学家来说是出了名的困难。原因是来自差别分子的碳原子之间通常缺乏形成键的化学驱动力 ，因此需要人工激活它们。这种活化通�；岬贾滦矶嗖恍胍母狈从图矍甙旱脑纤鹗�。
巴里·沙普利斯没有勉强碳原子相互爆发反应 ，而是勉励他的同事从已经具有完整碳骨架的较小分子开始。这些简单的分子可以通过更容易控制的氮桥或氧桥连接在一起。如果化学家选择简单的反应——分子结合在一起有很强的内在驱动力——就会制止许多副反应 ，同时让原料损失降至最小。
点击化学——具有巨大潜力的实用绿色化学
巴里·沙普利斯称这种构建分子的鲁棒要领为“点击化学” ，他认为 ，纵然点击化学不可提供天然分子的精确副本 ，也有可能找到具有相同功效的分子。结合简单的化学砌块可以创立脱险些无穷无尽的分子 ，因此他相信点击化学可以爆发与天然药物具有类似功效的新型药物 ，并且可以在工业规模下生产。
在 2001 年的著作中 ，巴里·沙普利斯列出了属于点击化学的化学反应应该满足的几个标准。其中之一是反应应该能够在氧气 ，以及廉价且环保的溶剂——水中爆发。
他还列举了几个已有的化学反应例子 ，他认为这些反应实现了他提出的新理论。然而 ，其时还没有人知道现在险些成为点击化学同义词的绝妙反应——铜催化的叠氮化物-炔烃环加成。这将在丹麦的一个实验室中被发明。
改变革学的点击反应
当铜离子加入后 ，叠氮化物和炔烃的反应变得极为高效。这种反应现在被广泛应用 ，来以简单的方法将分子连接在一起。
梅尔达尔反应容器中的意外之物
许多时候 ，决定性的科学进步爆发在研究人员最意想不到的时刻 ，莫滕·梅尔达尔就遇到了这种情况。本世纪初 ，他正在开发寻找潜在药物的要领。他构建了巨大的分子库 ，其中可能包括数十万种差别的物质 ，然后对它们进行筛选 ，看它们中的任何一种是否可以阻断致病历程。
在这个历程中 ，他和同事在某一天进行了一种极为通例的反应。你不需要记着这一点 ，只要知道他们的目的是让炔烃（alkyne）与酰卤（acyl halide）反应。如果化学家添加一些铜离子 ，或许另有一小撮钯作为催化剂 ，反应通�；岷芩忱�。但当梅尔达尔剖析反应容器中爆发了什么时 ，他发明了一些意想不到的事情。事实证明 ，炔烃与酰卤分子过失的一端爆发了反应。在另一端是一个称为叠氮化物（azide）的化学基团（如上图所示）。叠氮化物与炔烃一起形成环状结构 ，即三唑（triazole）。
这个反应有点特别
懂一些化学的人可能都知道三唑的化学结构很是有用 ，它们结构十分稳定 ，往往会泛起在一些药物、染料和农业化学品中。由于三唑是理想的化学结构单位 ，研究人员此前曾实验用炔烃和叠氮化物来制造它们 ，但这会导致不须要的副产品。莫滕·梅尔达尔发明铜离子可以控制反应的进行 ，基本只获得一种产品 ，那些本应与炔烃键合的酰卤也或多或少没有爆发什么反应。这在梅尔达尔看来 ，叠氮化物和炔烃之间会爆发反应很明显是差别寻常的。
2001 年 6 月 ，他在圣迭哥的一次研讨会上首次展示了他的发明。次年 ，也就是在 2002 年 ，他在一本学术期刊上宣布了一篇文章 ，体现这种反应可用于将许多差别的分子结合在一起。
分子“啪嗒”一声 ，快速有效地结合在一起
同一年 ，巴里·沙普利斯（独立于莫滕·梅尔达尔）也宣布了一篇用铜催化叠氮化物和炔烃爆发反应的论文 ，这项研究标明该反应可在水中起作用并且是可靠的。他将其描述为“完美的”点击反应。叠氮化物就像一个被压紧的弹簧 ，其中的作用力由铜离子释放。这个历程很稳定 ，因此沙普利斯建议化学家使用该反应来连接差别的分子。他认为它的潜力十分巨大�Ｗ纺钇鹄� ，我们可以看出他是对的。现在 ，如果化学家想要连接两个差别的分子 ，他们就可以相对简单地使一个分子拥有一个叠氮基 ，同时在另一个分子中引入一个炔基。然后 ，在一些铜离子的资助下 ，他们就可以将这两个分子结合在一起。
点击反应可以创立新质料
点击反应的简单性让它在实验室研究和工业生产中迅速流行了起来。并且 ，点击反应另有助于生产需要满足特定需求的新质料。例如 ，如果制造商在塑料或纺织品中添加了可爆发点击反应的叠氮化物 ，那么后期的质料升级就变得很简单了 ，例如 ，这或许能使原料连接可导电、获取阳光、抗菌、防紫外线辐射或具有其他理想特性的物质 ，还可以通过点击反应 ，把软化剂牢固在塑料中 ，来制止软化剂泄漏。在药物研究中 ，点击化学还可以用于生产和优化可能成为药物的物质。
有许多例子都可以说明点击反应的强大之处。然而 ，巴里·沙普利斯没有预料到的是 ，它会被用于生物领域。现在 ，让我们揭开 2022 年诺贝尔化学奖的第二条线索。
贝尔托西开始研究难以捉摸的碳水化合物
这条线索始于 20 世纪 90 年代 ，其时生物化学和分子生物学正在经历爆炸性的生长。利用分子生物学的新要领 ，世界各地的研究人员正在绘制基因和卵白质图谱 ，试图了解细胞是如何事情的。那时的学界充满了开拓精神 ，每天都会泛起未知领域的新知识。
然而 ，一组分子险些没有受到任何关注：聚糖。聚糖是由多个单糖聚合而成的寡糖或多糖 ，通常位于卵白质和细胞的外貌。它们在许多生物历程中发挥着重要作用 ，例如在病毒熏染细胞或激活免疫系统时。聚糖简直是一类有趣的分子 ，但问题是 ，分子生物学的新工具无法研究它们。因此 ，任何想了解聚糖如何事情的人都面临着巨大的挑战 ，只有少数研究人员准备实验攀登那座山——贝尔托西就是其中之一。
贝尔托西有了一个绝妙的主意……
在 20 世纪 90 年代初 ，卡罗琳·贝尔托西开始绘制一种将免疫细胞吸引到淋投合的聚糖的图谱。由于缺乏有效的工具 ，她需要数年时间才华了解这种聚糖如何发挥功效。这让她开始思考 ，有没有一种更好的要领让这个历程变得容易——她有了一个想法。在一次研讨会上 ，她听取了一位德国科学家的讲话 ，这位科学家解释了他如何乐成地让细胞爆发唾液酸（一类九碳单糖）的一种非天然变体 ，唾液酸是组成聚糖的糖类之一。因此 ，贝尔托西开始思考她是否可以使用类似的要领 ，让细胞生成具有某种化学抓手的唾液酸。修饰后的唾液酸能够加入组成差别的聚糖 ，她就能够使用化学抓手来定位它们。例如 ，她可以将荧光分子连接到手柄上。然后荧光就能显示出聚糖在细胞中所处的位置。
这是一段漫长而专注的开发事情的开端。贝尔托西开始在文献中搜索可能的化学抓手和相关化学反应。这不是一件容易的事 ，因为抓手不可与细胞中的任何其他物质爆发反应。除了她将要连接到抓手上的分子之外 ，它必须对其他的一切物质都不敏感。她专门创立了一个术语来表达这个要求：抓手和荧光分子之间的反应必须是“生物正交”（bioorthogonal）的。
简单来说 ，在 1997 年 ，贝尔托西乐成地证明了她的想法确实有效。新的突破爆发在 2000 年 ，其时她找到了一个最佳的“化学抓手”：叠氮化物。她以巧妙的方法修改了一个已知的化学反应——斯陶丁格反应（the Staudinger reaction） ，并使用这种要领将一个荧光分子与她引入聚糖中的叠氮化物连接起来。由于叠氮化物不影响细胞 ，这种化合物甚至可以被引入生物体内�；诖� ，她已经在生物化学领域做出了一个重要的发明。通过这些化学历程 ，她改良的斯陶丁格反应可以通过多种方法来绘制细胞图谱 ，但贝尔托齐对此仍然不满意。她已经意识到 ，她使用的“化学抓手”——叠氮化物——另有更多的作用。
在旧的化学反应中注入新的生机
其时 ，莫滕·梅尔达尔和巴里·沙普利斯发明的点击化学反应在化学家中流传开来 ，卡罗琳·贝尔托西清楚地认识到 ，她使用的抓手——叠氮化物 ，只要保存铜离子 ，就能快速点击到一个炔基上。但问题是铜对生物是有毒的。因此 ，她再次从挖掘文献开始 ，发明早在 1961 年就有研究标明 ，如果一个环状的化学结构中保存炔基 ，纵然没有铜的资助 ，叠氮化物和炔基仍然可以以一种险些爆炸式的方法反应。这个反应会释放许多能量 ，使得后续的反应也能顺利进行。
当她在细胞中进行测试时 ，反应效果很好。2004年 ，她宣布了无铜点击反应 ，命名为应变增进炔叠氮化物环加成（strain-promoted alkyne-azide cycloaddition） ，然后证明了它可以用来追踪多聚糖（见上图）。
这项里程碑发明也是一些更伟大的发明的起点�？蘖铡け炊形饕恢痹诟镄滤牡慊鞣从� ，以使它在细胞情况中也能发挥很好的效果。与此同时 ，她和许多其他的研究人员开始利用这些反应探索细胞中的生物分子如何相互作用 ，并以此来研究疾病历程。
贝尔托西关注的一个偏向就是是肿瘤细胞外貌的聚糖。因为她的研究 ，人们开始认识到 ，肿瘤外貌的一些聚糖似乎可以�；ぶ琢雒馐苋颂迕庖呦低车纳撕� ，因为它们会使免疫细胞无法发挥功效。为了抑制肿瘤的这种�；せ� ，贝尔托西和同事们创立了一类新型的生物药物。他们给一些酶添加了一些聚糖特异性抗体 ，通过抗体靶向肿瘤细胞外貌的聚糖 ，而这些酶可以剖析聚糖。这种药物目前正在晚期癌症患者身上进行临床试验。许多研究人员也已经开始开发出针对一系列肿瘤的点击性抗体。一旦抗体附着在肿瘤上 ，就会注射第二个能通过点击附着在抗体上的分子。例如 ，可以添加一种放射性同位素 ，这样可以通过PET扫描仪跟踪肿瘤 ，也可以给予癌细胞致死剂量的辐射。
优雅、精巧和新颖 ，但最重要的是有用
我们还不知道这些新疗法能否发挥效果——但有一件事是十分清楚的：这些研究刚刚揭示了点击化学和生物正交化学的巨大潜力。2001年 ，当巴里·沙普利斯在斯德哥尔摩进行第一次诺贝尔化学奖获奖演讲时 ，他谈到了自己的童年 ，他的童年深受贵格会信徒简单的价值观影响 ，这也影响了他的人生理想。他说：“当我开始做研究时 ，‘优雅’‘精巧’是化学的最高荣誉 ，现今‘新颖’被高度赞扬。不过 ，作为贵格会教徒 ，我最看重的是‘有用’。”这 4 个赞美的词都是须要的 ，都能公正地赞美他、卡罗琳·贝尔托西和莫滕·梅尔达尔所涤讪的化学反应基础。除了优雅、精巧、新颖和有用之外 ，他们的发明也给人类带来了最大的益处。
来源：环球科学
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